Investigadores de la Universidad Northwestern han determinado, por primera vez, la estructura atómica 3D de un complejo clave en los paramixovirus, una familia de virus que incluye sarampión, paperas, parainfluenza humana y virus sincitial respiratorio (VSR). Esta información podría ayudar a otros a diseñar y desarrollar medicamentos antivirales para estos virus, así como para el coronavirus, que funciona de manera similar a los paramixovirus.

"Esto elimina algunas conjeturas del diseño de medicamentos —explica en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences' Robert Lamb, profesor de Kenneth F. Burgess de Biociencias Moleculares en la Facultad de Artes y Ciencias Weinberg e investigador del Instituto Médico Howard Hughes—. Tradicionalmente, hay que desarrollar medicamentos al azar y esperar alcanzar un objetivo, pero no sucede con mucha frecuencia".

Para encontrar la estructura única, los investigadores utilizaron microscopía electrónica criogénica (cryo-EM). La técnica relativamente nueva permite a los investigadores mirar dentro de las moléculas para determinar la forma 3D de las proteínas, que a menudo son miles de veces más pequeñas que el ancho de un cabello humano.

Antes de cryo-EM, los investigadores usaban principalmente la cristalografía de rayos X, que es incapaz de capturar imágenes de alta resolución de esta enzima. Llamada polimerasa, la enzima ensambla moléculas de ARN.

"La cristalografía solo funciona para proteínas muy ordenadas y organizadas —explica Yuan He, profesor asistente de biociencias moleculares en Weinberg y codirector del estudio—. Los complejos de virus polimerasa son demasiado grandes para cristalizar y no tienen uniformidad".

Aunque el primer caso documentado de paperas ocurrió en el siglo V y el sarampión en el siglo IX, los investigadores no tenían el equipo para caracterizar sus estructuras atómicas hasta hace relativamente poco. Un trío de biofísicos recibió el Premio Nobel de Química 2017 por desarrollar cryo-EM, que finalmente abrió la puerta para Lamb y He.

Cryo-EM funciona mediante la explosión de una corriente de electrones en una muestra congelada rápidamente para tomar muchas imágenes en 2D. Para este estudio, él y su equipo capturaron cientos de miles de imágenes de una muestra de polimerasa del virus de la parainfluenza humana 5. Luego, el equipo utilizó algoritmos computacionales para reconstruir una imagen 3D.

La imagen resultante fue un glóbulo irregular de forma redonda con una larga cola hecha de cuatro fosfoproteínas (o proteínas que contienen fósforo). La estructura contiene más de 2.000 aminoácidos y cinco proteínas.

"Se esperaba parte de la imagen —admite Lamb—. Pero parte de esto fue una sorpresa. Dos de las proteínas son completamente nuevas. Nunca se habían visto antes". Y hubo otra sorpresa: el equipo descubrió que este virus usa la misma proteína para cambiar entre la replicación y la transcripción del genoma.

"Esta maquinaria tiene una doble función. Realiza ambos trabajos con una enzima. El genoma del virus es muy pequeño, y esto le da economía de escala".

Lamb y él esperan que este trabajo pueda ayudar a otros a diseñar y desarrollar nuevos medicamentos para enfermedades como el sarampión y las paperas, que han experimentado brotes en los últimos años.

"Muchas personas no quieren vacunarse y contraen la enfermedad —señala Lamb—. Y para las personas que se vacunan, todavía lleva de tres a cuatro semanas para que esa vacuna surta efecto. Necesitamos más medicamentos antivirales para que las personas que se infectan puedan ser tratadas de inmediato".